nieuws

Identificatie van een oxiderende uitloogbare stof uit een rubberen stop van een klinische spuit

Polymere materialen voor eenmalig gebruik worden steeds vaker gebruikt in verschillende biofarmaceutische verwerkingsstappen.Dit kan vooral worden toegeschreven aan hun brede toepassingsbereik en de daarmee gepaard gaande flexibiliteit en aanpassingsvermogen, maar ook aan hun relatief lage kosten en omdat een reinigingsvalidatie niet vereist is.[1][2]

Over het algemeen worden migrerende chemische verbindingen onder normale gebruiksomstandigheden ‘uitloogbare stoffen’ genoemd, terwijl verbindingen die onder overdreven laboratoriumomstandigheden migreren vaak ‘extraheerbare stoffen’ worden genoemd.Het voorkomen van uitloogbare stoffen kan vooral van groter belang zijn met betrekking tot de medische industrie, omdat therapeutische eiwitten vaak vatbaar zijn voor structurele wijzigingen die mogelijk worden veroorzaakt door de aanwezigheid van de verontreinigingen, als deze reactieve functionele groepen dragen.Het uitlekken uit toedieningsmaterialen kan als een hoog risico worden beschouwd, hoewel de contactduur niet erg lang hoeft te zijn in vergelijking met langdurige opslag van het product.[5]
Met betrekking tot wettelijke vereisten stelt de Amerikaanse Code of Federal Regulations Titel 21 dat productieapparatuur[6] en containersluitingen[7] de veiligheid, kwaliteit of zuiverheid van een medicijn niet mogen veranderen.Om de productkwaliteit en de patiëntveiligheid te garanderen, moet het voorkomen van deze verontreinigingen, die afkomstig kunnen zijn van de enorme hoeveelheid DP-contactmaterialen, daarom worden gemonitord en gecontroleerd tijdens alle verwerkingsstappen, tijdens de productie, de opslag en de uiteindelijke toediening.
Omdat toedieningsmaterialen over het algemeen als medische hulpmiddelen worden geclassificeerd, bepalen en evalueren leveranciers en fabrikanten vaak het voorkomen van chemische migranten op basis van het beoogde gebruik van een bepaald product, bijvoorbeeld voor infuuszakken bevatte alleen de waterige oplossing bijvoorbeeld 0,9% (w /v) NaCl, wordt onderzocht.Eerder werd echter aangetoond dat de aanwezigheid van formuleringsingrediënten met oplosbaar makende eigenschappen, zoals het therapeutische eiwit zelf of niet-ionische oppervlakteactieve stoffen, de migratieneiging van niet-polaire verbindingen kan veranderen en versterken in vergelijking met eenvoudige waterige oplossingen. ]
Het was daarom het doel van het huidige project om potentieel uitlogende verbindingen uit een veelgebruikte klinische injectiespuit te identificeren.Daarom hebben we gesimuleerde uitloogbare onderzoeken tijdens gebruik uitgevoerd met behulp van waterige 0,1% (w/v) PS20 als een DP-surrogaatoplossing.De verkregen oplossingen voor uitloogbare stoffen werden geanalyseerd met standaard analytische benaderingen voor extraheerbare stoffen en uitloogbare stoffen.De onderdelen van de spuit werden gedemonteerd om de belangrijkste uitloogbare vrijgevende bron te identificeren.[9]
Tijdens een onderzoek naar uitloogbare stoffen tijdens gebruik op een klinisch gebruikte en CE-gecertificeerde wegwerpspuit werd een potentieel carcinogene41 chemische verbinding, namelijk 1,1,2,2-tetrachloorethaan, gedetecteerd in concentraties boven de van ICH M7 afgeleide analytische evaluatiedrempel (AET ).Er werd een grondig onderzoek gestart om de daarin aanwezige rubberen stop te identificeren als de belangrijkste bron van TCE.[10]
We konden inderdaad ondubbelzinnig aantonen dat TCE niet uit de rubberen stop kon uitlogen.Bovendien onthulde het experiment dat een tot nu toe onbekende verbinding met oxiderende eigenschappen uit de rubberen stop loog, die in staat was DCM te oxideren tot TCE.[11]
Om de uitloogverbinding te identificeren, werden de rubberen stop en het extract ervan gekarakteriseerd met verschillende analytische methoden. Verschillende organische peroxiden, die kunnen worden gebruikt als polymerisatie-initiatoren tijdens de productie van plastic materialen, werden onderzocht op hun vermogen om DCM tot TCE te oxideren. Voor een ondubbelzinnige bevestiging van de intacte Luperox⑧ 101-structuur als de oxiderende uitloogbare verbinding werd NMR-analyse uitgevoerd.Een methanolisch rubberextract en een methanolische Luperox 101-referentiestandaard werden drooggedampt.De residuen werden gereconstitueerd in methanol-d4 en geanalyseerd met NMR.Er werd dus bevestigd dat de polymerisatie-initiator Luperox⑧101 het oxiderende uitloogbare materiaal van de rubberen stop van de wegwerpspuit was.
Met de hier gepresenteerde studie willen de auteurs het bewustzijn vergroten over de neiging tot chemische uitloging door klinisch gebruikte toedieningsmaterialen, vooral met betrekking tot de aanwezigheid van “onzichtbare” maar zeer reactieve uitlogingschemicaliën.Het monitoren van TCE zou dus een veelzijdige en handige aanpak kunnen zijn om de DP-kwaliteit tijdens alle verwerkingsstappen te monitoren en zo bij te dragen aan de veiligheid van patiënten.[13]

Referenties

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Wegwerptechnologieën voor eenmalig gebruik voor biofarmaceutische productie.Trends Biotechnologie.2013;31(3):147-154.

[2] Lopes AG.Eenmalig gebruik in de biofarmaceutische industrie: een overzicht van de huidige technologische impact, uitdagingen en beperkingen.Voedselbioprod-proces.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Het Product Quality Research Institute (PQRI) werkgroepinitiatieven voor leachables en extrahables voor parenterale en oftalmische geneesmiddelen (PODP).PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Impact van resterende onzuiverheden en verontreinigingen op de eiwitstabiliteit.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Kwantitatieve karakterisering van uitloogbare stoffen zinkt in biofarmaceutische stroomafwaartse verwerking.Eur J Farmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).21 CFR Sec.211.65, Constructie van apparatuur.Herzien per 1 april 2019.

[7] Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).21 CFR Sec.211.94, Containers en sluitingen voor geneesmiddelen.Herzien per 1 april 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Gebruik van binaire ethanol/water-modeloplossingen om de interactie tussen een plastic materiaal en farmaceutische formuleringen na te bootsen.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Groep BPOG.Gids voor beste praktijken voor het testen van extraheerbare stoffen van polymere componenten voor eenmalig gebruik die worden gebruikt in de biofarmaceutische productie.BioPhorum Operations Group Ltd (onlinepublicatie);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Belangrijke interacties van oppervlakteactieve stoffen in therapeutische eiwitformuleringen: een overzicht.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Ministerie van Volksgezondheid en Human Services van de Verenigde Staten, Food and Drug Administration FDA, Center for Drug Evaluation and Research CDER, Center for Biologics Evaluation and Reseach CBER.Leidraad voor de industrie – beoordeling van de immunogeniciteit

[12] Bee JS, Randolph TW, Timmerman JF, Bisschop SM, Dimitrova MN.Effecten van oppervlakken en uitloogbare stoffen op de stabiliteit van biofarmaceutica.J Farmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.De afbraak van polysorbaten 20 en 80 en de potentiële impact ervan op de stabiliteit van biotherapeutica.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.